近日，粤港澳大湾区精准医学研究院（广州）、仁济医院放疗科团队与兰州大学第一医院团队在Advanced Science发表题为“Radiotherapy-Associated Cellular Senescence and EMT Alterations Contribute to Distinct Disease Relapse Patterns in Locally Advanced Cervical Cancer”的研究论文，该研究结果显示，在局部和远处复发的患者中，放疗后细胞衰老途径的表达水平发生了相反的变化。相比之下，在两个复发组中，放疗后上皮间质转化模块的表达都有所增加。细胞间相互作用、辐射后恶性细胞中的药物靶点表达分析以及肿瘤组织的多重免疫荧光将白细胞介素-1受体I型（IL1R1）确定为潜在的治疗靶点。研究证明，将IL1R1抑制剂阿那曲肽与辐射联合使用可以减轻辐射对肿瘤细胞的影响。

宫颈癌，也称为子宫颈癌，是女性生殖道恶性肿瘤，发生在子宫颈部位，最常见类型为鳞状细胞癌。是癌症相关死亡的第三大原因。病因主要为人乳头状瘤病毒（HPV）感染，尤其是HPV16和18型。

宫颈癌也是全球女性中普遍且具有挑战性的恶性肿瘤，尽管手术、放射治疗和化学治疗等治疗方案取得了进展，但约40%～50%的宫颈癌患者初诊时即为局部晚期疾病，部分患者因此失去了手术干预的机会。放射治疗是局部晚期宫颈癌（LACC）的重要治疗手段，但由于复发率高，预后仍然不佳。值得注意的是，LACC患者在接受放射治疗后出现的疾病复发，表现为局部或远处不同的复发模式。

部分患者在照射野内复发，而其他患者则发生远处转移。与局部复发患者相比，远处肿瘤复发的患者总体生存率通常更低。这些不同的复发模式表明，可能有不同的生物学过程在起作用，并且它们可能受到放射治疗诱导的细胞变化（尤其是在肿瘤微环境[TME]内）的程度和性质的影响。

TME由各种恶性肿瘤细胞和间质细胞组成，在肿瘤进展和治疗反应中发挥着关键作用。然而，放射治疗引起的复杂细胞反应以及驱动不同复发模式的潜在机制仍知之甚少。为了开发潜在的新型治疗方法并改善接受放射治疗的LACC患者的预后，需要更深入地了解这些过程。

越来越多的证据表明，放射治疗在治疗效果方面发挥着多方面的作用。虽然它能有效靶向并消除肿瘤细胞，但新兴证据表明，放射治疗也可能诱导细胞衰老，即细胞周期永久停滞的状态，传统上认为这种状态能阻止肿瘤进展。然而，衰老细胞可以在组织中持续存在，分泌各种被称为衰老相关分泌表型（SASP）的因子。SASP与促进炎症、改变TME组成以及在某些情况下可能促进肿瘤生长有关。

此外，有研究表明，存活的肿瘤细胞在接受放射治疗后可能发生上皮-间质转化（EMT）。EMT是上皮细胞获得间质特性的过程，与肿瘤侵袭性增加和对抗癌药物产生耐药性有关。这种转化不仅促进了癌细胞的侵袭和转移，还可能有助于产生癌干细胞，这是一群以高再生能力和对传统疗法耐药而著称的细胞亚群。目前尚不清楚放射治疗诱导的衰老和EMT如何导致不同的疾病复发模式，以及这些过程是否相互作用，从而在个体接受放射治疗后促进不同部位的肿瘤复发。

▲宫颈癌变轨迹。

基于研究背景，研究团队假设细胞衰老和EMT可能相互作用，从而形成一种动态的细胞状态，影响放射治疗后的肿瘤行为和治疗反应。

为了验证这一假设，研究团队对具有不同复发模式的LACC患者的治疗前和治疗中肿瘤样本进行了单细胞核RNA测序。这种方法使团队能够表征TME对放射治疗的关键反应变化。研究结果提供了与肿瘤复发相关的TME全貌的综合概述，揭示了细胞衰老和EMT在LACC复发中的不同作用。

研究团队还确定了白细胞介素-1受体Ⅰ型（IL1R1）作为经历疾病复发患者的潜在治疗靶点。该项研究的大大发现增强了对肿瘤复发机制的理解，并可能为开发更有效的治疗方法以改善放射治疗结果提供指导。此外，该项研究还可能有助于降低LACC患者疾病复发的风险。

研究团队收集了来自17名LACC患者的肿瘤组织样本，其中16名患者接受了根治性放疗，1名患者接受了化疗。样本在冷冻状态下保存，并使用标准协议提取RNA，以确保样本的完整性和RNA的质量。通过对提取的RNA测序，并结合CellRanger pipeline进行处理，包括去多路复用、条形码解析和基因计数等步骤。并使用Seurat包对测序数据进行质量控制和预处理，以确保数据质量和分析的准确性。最终通过分析推断出的上皮细胞中的拷贝数变异（CNVs），鉴定了恶性肿瘤细胞。利用已知的标志基因对细胞类型进行鉴定，并对恶性细胞进行评分，评估其处于不同癌细胞状态（如细胞衰老和EMT）的程度。

▲研究团队根据患者的复发情况，将患者分为不同的复发组。通过比较放疗前后样本中癌细胞状态和细胞衰老标志物的表达差异，揭示了细胞衰老和EMT与不同疾病复发模式之间的关联。研究发现白细胞介素-1受体I型（IL1R1）在放疗诱导的细胞衰老和EMT过程中发挥重要作用。结合IL1R1抑制剂anakinra与放疗，可减轻放疗对肿瘤细胞的影响，提示IL1R1可能是一个潜在的治疗靶点。

综上所述，该研究结果表明，放疗可诱导宫颈癌细胞发生衰老和EMT，这两种细胞状态在LACC复发中起着关键作用。细胞衰老可促进癌细胞的克隆扩张和肿瘤再生，而EMT则增强了癌细胞的迁移、侵袭能力和对治疗的抵抗性。研究过程中还发现IL1R1在放疗诱导的细胞衰老和EMT过程中高表达，结合IL1R1抑制剂anakinra与放疗，可显著增强对宫颈癌细胞的杀伤效果，提示IL1R1可能是一个有前景的治疗靶点。

这些发现不仅有助于更好地理解LACC的复发机制，还为开发新的治疗策略提供了重要线索。未来，研究团队将进一步探索IL1R1抑制剂与放疗联合治疗的疗效和安全性，以期为LACC患者带来更好的治疗效果。